Das Kampfsystem wird bei Diablo 3 einer radikal Erneuerung unterzogen. So ist es nun wichtiger aktiv im Kampfgeschehen zu bleiben, da man sich nur noch bedingt durch Tränke heilen lassen kann und man mehr auf die im Kampf gedropten Heilpähren achten muss. Da diese Spähren der ganzen Gruppe zu gute kommen, ergeben sich besonders für den Multiplayer ganz neue Teamplay-Möglichkeiten.
Sollten Monster unter eine bestimmte Grenze von Lebensenergie fallen oder andere Voraussetzungen erfüllt werden, wie zum Beispiel eine bestimmte Anzahl an Gegenspielern oder Aufgaben die gelöst oder nicht gelöst wurden, kann sich deren Kampfart grundlegend ändern.
Folgen können sein:

• Optische Änderung der Monster
  
• Erhöhte Angriffsgeschwindigkeit
  
• Mehr Schaden
  
• Erhöhte Widerstände
  
• Erhöhte Rüstungswertung

Auch die Anwendung der Skills hat sich verändert.
Insgesamt werden auf dem Bildschrim sechs Skills angezeigt. Vier Davon in der neuen "Hotbar". Diese werden dann durch einen Druck auf den Tasten 1-4 ausgelöst. Die zwei weiteren werden durch die linke und rechte Maustaste ausgelöst.